<中国医药报>药物临床试验多重性问题等相关指导原则实施

日前，国家药品监督管理局药品审评中心（以下简称药审中心）发布《药物临床试验多重性问题指导原则（试行）》《药物临床试验协变量校正指导原则》《药物临床试验亚组分析指导原则（试行）》和《药物临床试验富集策略与设计指导原则（试行）》多个和药物临床试验有关的指导原则，为药物临床试验中相关问题的解决提供指导意见。上述指导原则自发布之日起实施。

　　临床试验中普遍存在的多重性问题，指在一项完整的研究中，需要经过不止一次统计推断（多重检验）对研究结论做出决策的相关问题，如多组间比较等。对于确证性临床试验，将总I类错误率（FWER）控制在合理水平是统计学的基本准则，而有的多重性问题可以导致FWER膨胀。《药物临床试验多重性问题指导原则（试行）》主要阐述了常见的多重性问题和相应的决策策略，介绍了常用的多重性调整方法和多重性分析方法，旨在为确证性药物临床试验中如何控制FWER 提供指导意见。

　　在随机对照临床试验中，除处理因素外，还存在其他协变量，如果在试验设计时不进行有效控制，或在统计分析时不进行合理的校正，则可能使检验效能降低，或使疗效估计产生偏倚。人口统计学指标、疾病特征、社会学因素以及研究中心等都可能是协变量，随机对照试验中协变量校正的主要目的是减少终点变量中与处理因素无关的冗余变异，从而使疗效估计更加精确。此次发布的《药物临床试验协变量校正指导原则》包括试验设计中有关协变量的考虑、校正协变量的统计分析方法等内容，旨在阐明确证性随机对照临床试验中协变量的处理原则，并为试验设计、统计分析、临床试验报告中如何处理和解读重要的协变量提供建议。

　　参与临床试验的患者受遗传学、合并用药等因素的影响，往往具有不同程度的异质性，从而可能导致试验药物在不同患者中的疗效不同。临床试验中将具有不同特征的患者分组，是探索不同患者人群之间疗效差异的直观方法，同时也是获益-风险评估不可缺少的一部分。《药物临床试验亚组分析指导原则（试行）》阐述了亚组的识别和定义、亚组分析的类型、一般考虑以及确证性临床试验中的亚组分析等内容，旨在为申办者在临床试验中对亚组分析进行正确设计、实施和评价提供指导性建议。

　　临床试验中的富集，是指根据受试者的某些特征，前瞻性地精准定义从试验药物中获益最大化的目标人群。临床试验中有多种选择受试者的富集策略，例如，可以选择对现有药物治疗效果不明显而可能对试验药物敏感的受试者。《药物临床试验富集策略与设计指导原则（试行）》阐述了常用的富集策略与设计的原理与方法、各自的优缺点，并从实际应用和监管角度说明需要考虑的关键问题。

　　随着创新引领医药产业发展，我国药物临床试验申请数量逐年攀升，仅2019年，药审中心就受理了1类创新药的新药临床试验申请302个品种，较2018年增长了26.4%，目前许多创新药研发正处于临床试验的关键节点。